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Déchiffrer le mystère des prions en étudiant les neurones

The cell type resolved mouse transcriptome in neuron-enriched brain tissues from the hippocampus and cerebellum during prion disease. Majer A*, Medina SJ*, Sorensen D*, Martin MJ*, Frost KL*, Phillipson C*, Manguiat K*, Booth SA*. Sci Rep 2019 Jan 31; 9(1):1099. doi: https://doi.org/10.1038/s41598-018-37715-z


Cet article scientifique décrit des travaux de recherche au LNM sur les maladies à prions, des maladies neurodégénératives qui provoquent une diminution rapide des facultés cognitives. L’utilisation de la bio informatique pour l’identification des gènes qui entrent en jeu dans le processus pathologique peut faciliter la détection et le diagnostic de ces maladies neurologiques qui affectent la santé des Canadiens.

Que savait-on de ce domaine avant vos travaux et quel est le motif de cette recherche ?

Les prions sont des protéines dont le repliement est anormal et qui se multiplient dans le cerveau, provoquant, à terme, la mort des cellules. Ils confèrent aux tissus cérébraux un aspect spongieux et entraînent chez les patients des symptômes de maladie neurodégénérative qui aboutissent rapidement et inévitablement à la mort. Il n’existe aucun médicament pour freiner l’évolution de la maladie. Bien que notre compréhension du mode de réplication et de propagation des prions ait rapidement évolué au cours des dernières années, le processus menant à la mort des cellules demeure en grande partie inexpliqué. Le cerveau renferme de nombreux types de cellules et des réseaux complexes de connexions qui compliquent la détermination précise des voies de toxicité activées par les prions dans les cellules infectées. Au cours de la présente étude, nous avons eu recours à la technique de microdissection, qui consiste à exciser, avec précision, une petite quantité de cellules neuronales infectées sur les tissus cérébraux. Cette technique permet d’étudier les molécules d’ARN d’un type de cellule particulier ainsi que l’expression génique (transcriptome) tout au long de l’évolution de la maladie.

Quels sont les résultats les plus importants de vos travaux ?

La détermination des changements dans le transcriptome de quelques cellules constitue un défi de taille sur le plan technique. Ces changements illustrent la façon dont les cellules réagissent aux facteurs biologiques (dans le cas présent, aux maladies à prions). Nous avons utilisé pour la première fois, dans le cadre de la présente étude et de notre étude précédente (mentionnée ci dessous), une méthode d’analyse du transcriptome en fonction du type de cellule en cause dans les maladies à prions. L’étude de cerveaux de souris malades et le recours à des techniques d’analyse de pointe en bio-informatique nous ont permis de déterminer les modifications de l’expression génique des cellules mourantes. Cette activité génique est un indicateur de la progression de la maladie et fournit des marqueurs précliniques potentiels associés à la mort des cellules. Nous avons analysé différentes populations de cellules chez des souris infectées par deux souches de prions et avons identifié un certain nombre de gènes qui n’étaient pas associés auparavant à une neurodégénérescence. Les gènes identifiés pourraient servir à déterminer les processus biologiques propres aux types cellulaires étudiés et à améliorer notre compréhension du processus de réplication des prions et des maladies.

Quelles sont les répercussions de la recherche ?

L’une des principales questions demeurées sans réponse au cours de la recherche sur les prions est : « Comment meurent les neurones ? ». Ce n’est que tout récemment que des chercheurs ont pu utiliser des outils leur permettant d’étudier les éléments déclencheurs de la mort des neurones. Les gènes que nous avons identifiés pourraient s’avérer très utiles pour mettre au point des traitements ciblés visant à enrayer ce problème de santé publique qui touche un grand nombre de Canadiens. Les gènes peuvent également aider à établir le stade de la maladie et à surveiller l’efficacité des traitements. Par ailleurs, ces gènes pourraient être en cause dans d’autres maladies neurodégénératives, comme la maladie d’Alzheimer, la cause la plus fréquente de démence au Canada.

Autres références importantes :

  • Majer A*, Medina SJ*, Niu Y*, Abrenica B*, Manguiat KJ*, Frost KL*, Philipson CS*, Sorensen DL*, Booth SA*. Early mechanisms of pathobiology are revealed by transcriptional temporal dynamics in hippocampal CA1 neurons of prion infected mice. PLoS Pathog 2012; 8(11):e1003002. doi: https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1003002



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