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Inhiber la résistance aux antimicrobiens

Molecular basis for the potent inhibition of the emerging carbapenemase VCC-1 by avibactam. Mangat CS*, Vadlamani G, Holicek V, Chu M, Larmour VLC, Vocadlo DJ, Mulvey MR*, Mark BL. Antimicrob Agents Chemother 2019 Mar 27; 63(4).e02112-18. doi: https://doi.org/10.1128/AAC.02112-18


La recherche examinée dans cet article scientifique, combinée à la surveillance en laboratoire, est un exemple du large éventail d’activités menées pour lutter contre la résistance aux antimicrobiens (RAM). Ce travail de collaboration, qui visait à éclaircir les mécanismes de résistance, a produit des données probantes qui feront avancer la lutte contre ce problème de santé publique prioritaire.

Que savait-on de ce domaine avant vos travaux et quel est le motif de cette recherche ?

La RAM dans les bactéries représente une menace sérieuse pour la santé publique mondiale, car elle limite les traitements antibiotiques possibles. Au Canada, le Programme intégré canadien de surveillance de la résistance aux antimicrobiens (PICRA) est l’organisme chargé de surveiller l’évolution de la RAM et de l’usage des antimicrobiens de la ferme à la table. Ce programme joue un rôle essentiel : il permet d’obtenir des données scientifiques probantes qui aident à orienter les mesures de prévention et de lutte contre la contamination des aliments et les infections chez les animaux et l’humain. Lors d’un projet de surveillance spécial, l’examen de fruits de mer importés pour la vente au détail a révélé un isolat de Vibrio cholerae porteur d’un nouveau gène conférant une résistance aux carbapénèmes. Les carbapénèmes sont des médicaments antibiotiques généralement associés à un faible taux de résistance qui sont fréquemment utilisés comme traitements de dernier recours. La résistance à cette classe de médicaments est due à une nouvelle enzyme appelée VCC 1 (carbapénémase 1 de Vibrio cholera). Les carbapénémases sont des enzymes qui inactivent les médicaments carbapénèmes et annulent leur effet. La présente étude visait à éclaircir la relation entre la VCC 1 et l’avibactam, une substance qui interrompt l’activité de certaines enzymes responsables de la RAM.

Quels sont les résultats les plus importants de vos travaux ?

La recherche a révélé que l’avibactam inhibe l’enzyme VCC 1 en la piégeant et en rendant la bactérie sensible aux médicaments antimicrobiens de la classe des carbapénèmes. L’avibactam peut être utilisé en association avec des médicaments antimicrobiens pour traiter des infections complexes. Cependant, certaines enzymes de carbapénémase, comme la carbapénèmase de Klebsiella pneumoniae (KPC), se lient étroitement et dégradent lentement l’avibactam, limitant ses avantages à une courte période. Toutefois, comme ce n’est pas le cas pour l’enzyme VCC 1, qui ne lie que brièvement l'avibactam, les chercheurs se sont penchés sur sa structure tridimensionnelle et son mode de liaison à l’avibactam. L’éclaircissement de l’interaction entre ces deux aspects pourrait aider à expliquer pourquoi la VCC 1 ne dégrade pas l’avibactam. Une comparaison des enzymes VCC 1 et KPC a aussi été effectuée, et elle a fait ressortir une légère différence structurale, ce qui pourrait expliquer l'interaction de courte durée entre l'avibactam et le VCC-1. Bien que le mécanisme de dégradation de l’avibactam reste inconnu, la différence structurale constatée pourrait expliquer pourquoi la KPC libère l’avibactam plus lentement que la VCC 1. Il est possible que cette différence sur le plan du temps de contact influe sur la dégradation de l’avibactam. D’autres recherches sur ce sujet pourraient aider à découvrir pourquoi l’avibactam reste intact et actif ou finit par être dégradé.

Quelles sont les répercussions de la recherche ?

La recherche a montré que l’avibactam est efficace contre les organismes porteurs de l’enzyme VCC 1. À ce jour, VCC-1 a été observée dans un nombre limité de sources aquacoles et de fruits de mer. Cependant, si le gène de VCC-1 est transféré à d’autres bactéries pathogènes, la capacité de l’avibactam de neutraliser la résistance aux médicaments serait critique pour les traitements. Ce type de diffusion de la RAM est fréquent dans les bactéries. Il importe également de souligner que l’efficacité de l’avibactam contre certaines enzymes résistantes aux antimicrobiens (p. ex. KPC) pourrait diminuer à mesure que ces bactéries évoluent en réponse à la surconsommation ou au mauvais usage des médicaments antibiotiques. Les outils de santé publique comme le séquençage du génome entier et la surveillance active de la RAM aident les chercheurs à mieux comprendre la RAM et des aspects connexes, comme les mécanismes à l’origine de la dégradation de l’avibactam.

Autres références importantes :

  • Janecko N, Martz S-L*, Avery BP*, Daignault D*, Desruisseau A*, Boyd D*, Irwin RJ, Mulvey MR*, Reid-Smith RJ. Carbapenem-resistant Enterobacter spp. in retail seafood imported from Southeast Asia to Canada. Emerg Infect Dis 2016 Sep; 22(9):1675-7. doi: https://doi.org/10.3201/eid2209.160305
  • Mangat CS*, Boyd D*, Janecko N, Martz S-L, Desruisseau A*, Carpenter M*, Reid-Smith RJ, Mulvey MR*. Characterization of VCC-1, a novel Ambler class A carbapenemase from Vibrio cholerae isolated from imported retail shrimp sold in Canada. Antimicrob Agents Chemother 2016 Jan 11; 60(3):1819-25. doi: https://dx.doi.org/10.1128/AAC.02812-15
  • Ehmann DE, Jahić H, Ross PL, Gu R-F, Hu J, Kern G, Walkup GK, Fisher SL. Avibactam is a covalent, reversible, non-β-lactam β-lactamase inhibitor. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012 Jul 17; 109(29):11663-8. doi: https://doi.org/10.1073/pnas.1205073109



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